慎選用藥提升標靶治療續航力，為晚期肺癌病人帶來生命曙光
台北2025年8月12日 /美通社/ -- 基因線上報導：
根據台灣衛生福利部統計，肺癌是台灣十大癌症中「發生人數最多、晚期確診比例最高、不分男女死亡率最高」的殺手病。加上健保署公布的癌症費用數據顯示，2023年肺癌醫療費用超過新台幣 243 億元（以每點為 1 元計算），同樣冠絕所有癌種。也就是說肺癌目前是台灣的「四冠癌王」，對國人健康及公衛體系的威脅由此可見一斑。
慎選用藥提升標靶治療續航力，為晚期肺癌病人帶來生命曙光。
ALK突變多見於年輕患者，腫瘤腦轉移風險高不容忽視
肺癌個案中最常見的組織學分型是非小細胞肺癌（NSCLC），約占總體患者約 80-85%。隨著基因檢測技術持續進步，目前已在NSCLC病人中發現了多個關鍵驅動基因突變（Driver mutation），並且已有相應的標靶藥物，為癌友提供精準治療選項。當中除了最常見的 EGFR 之外，ALK 也是一個值得關注的突變。
ALK 突變呈陽性的 NSCLC 患者占所有病例約 3~7%，雖然比起 EGFR 占整體逾半為低，但是由於 ALK 陽性 NSCLC 好發於非吸菸者和年輕人士（近半數患者確診時為 50 歲或以下）這些昔日被定義為「低風險」的族群，大多數病人因此錯過篩檢良機，確診時病情已屆晚期。尤有甚者，呈現 ALK 突變的個案比其他肺癌更容易發生腦轉移，進一步危及病人存活率及生活品質，因此著實不容忽視。
口服小分子標靶藥物推陳出新，延長存活期且有效對抗腦轉移
針對 ALK 基因突變的口服小分子標靶藥物以酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）為大宗。自 2011 年 8 月第一代 TKI 獲美國 FDA 核准用於治療 ALK 陽性 NSCLC 以來，此類藥物在過去十多年間發展迅速，至今已推出第三代，第四代 TKI 也正在如火如荼地開發中。早在第一代藥物問世初期，已有臨床試驗證實其在疾病無惡化存活期（PFS）和客觀反應率（ORR）方面表現優於傳統化療藥物。可是由於它難以穿過血腦屏障，因此對腦轉移的控制方面效果有限。
有鑑於於 ALK 陽性 NSCLC 容易發生腦轉移，對此科學家開發出能穿透血腦屏障、並在中樞神經系統中保持活性的第二代標靶藥。臨床研究顯示，在未曾接受治療的晚期病人中，無論有否出現腦轉移，使用第二代標靶藥比起第一代可以帶來顯著較長的 PFS，也就是說新一代口服 TKI 的療效比前一代更佳，對抗腦轉移的能力亦更強。這些優勢使第二代藥物逐漸成為晚期 ALK 陽性 NSCLC 一線治療的標準選項。
近年來，針對 ALK 突變的口服標靶藥持續推陳出新，第三代 TKI 不僅承繼了二代藥物有效控制腫瘤腦轉移的能力，也可克服前代藥物無法處理的 ALK 耐藥性基因突變，使病人用藥時間得以進一步延長。根據在 2024 美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2024）中發表的 3 期臨床試驗數據，與採用第一代藥物的受試者相比，以第三代標靶藥作為一線治療的晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者的 PFS 表現為有史以來最佳，5 年無惡化存活率高達 60%（第一代藥物組別則只有 8%）。此外，第三代藥物也能延緩現有腦轉移惡化，以及預防或延遲新的腦轉移發生。
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第三代 TKI 可作一線治療，惟需衡量副作用謹慎選藥
目前第三代口服標靶藥已獲美國 FDA 核准，用作晚期轉移性 ALK 陽性 NSCLC 一線治療。台灣健保署也在 2023 年 11 月進一步放寬給付標準以接軌國際指引，將其納入一線治療給付範圍，讓醫師和癌友的用藥選擇更為靈活。然而在制訂治療策略時，除了療效之外，用藥安全也不能忽視。第三代標靶藥雖然療效優異，但是病人可能要面對治療所引發的副作用，當中以心血管及中樞神經系統的問題尤其令人憂慮。這些副作用不僅會危及病人生活品質，嚴重個案更恐導致病人被迫中止治療。值得關注的是，第三代藥物至今在整體存活期（Overall survival，OS，即受試者從治療開始起至任何原因造成死亡之期間）方面仍未有明確資料公布，後續情況尚未明朗。
三軍總醫院內科部胸腔內科主任暨台灣肺癌學會理事蔡鎮良醫師在接受基因線上採訪時表示，第三代標靶藥在臨床上的確能有效控制病情，可是一方面其 OS 數據尚有待釐清，另一方面其副作用也跟前代藥物大不相同，所以醫師在選擇用藥時需多加注意。他強調，醫師要與病人充分溝通，盡量了解他們在意的事情（不願生活品質下降太多，還是希望疾病沒有惡化）。針對第三代藥物，他尤其提到病人在用藥的過程中可能出現體重和體型上的改變；有部分個案則會遭遇高血脂的問題，因而需要長期搭配降脂藥來控制；另外有些個案更可能要面對認知能力和情緒上的困擾。凡此種種都需要醫師跟病人和家屬解釋清楚，權衡利弊之後再讓病人做選擇。
第二代藥物副作用相對穩定，仍具臨床價值與安全信任度
至於第二代標靶藥，近日在 OS 數據方面則傳出了喜訊。於 2024 年 12 月舉行的歐洲內科腫瘤學會亞洲年會（ESMO Asia 2024）中，公布了一項名為 ALESIA 的 3 期臨床試驗的最新數據。該試驗以未接受過治療的 ALK 陽性晚期 NSCLC 亞洲患者為對象，追蹤 7 年或以上的結果顯示，使用第二代藥物的病人 7 年整體存活率達 56.0%，5 年整體存活率更高達 65.6%，兩項數據均顯著優於第一代（5 年為 56.2%；7 年為 49.6%）。此外，儘管治療的持續時間較長，第二代藥物的安全性與第一代相當，未發現新的安全性問題，充分證明其在延長存活期及確保用藥安全方面的卓越表現。
蔡鎮良醫師補充，與第三代藥物相比，第二代標靶藥副作用普遍相對輕微。臨床經驗顯示，常見不良反應多為便秘、肝指數升高或肌肉酵素上升等等，醫師在副作用管理方面難度較低。而且不少病人經第二代標靶藥治療後，病情其實已得到很好的控制，不一定一開始就要用第三代藥物。蔡醫師又坦言，實務上的確有病人因情緒困擾、外觀改變等副作用而不願繼續服用第三代標靶藥，寧願冒疾病惡化的風險，也寧可選擇副作用較低的藥物。在這種情況下，醫師會與病人和家屬反覆溝通，說明不同治療選擇的後果，在病人充分知情的前提下尊重他們的決定。
「先二後三」接續策略具彈性，加強標靶治療續航力
在現行健保給付制度下，晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者可直接使用第三代口服標靶藥作一線治療，也可先採用第二代 TKI，待病情惡化或產生抗藥性後，再接續以第三代藥物作二線治療。蔡鎮良醫師非常認同這種「先二後三」的階段式策略：「根據文獻記載，有採用此組合的病人整體存活期達到七十幾個月、甚至八十幾個月，也就是說，大約 7 年左右的穩定控制，對晚期肺癌病人來講，是相當珍貴的成果。」當然，他也坦言有個別服用二代標靶藥的病人撐不到三年就惡化，所幸現有框架允許此類個案馬上申請改用第三代藥物，這樣的安排既有助提升治療彈性，也有望延長治療週期，讓癌友有機會期待日後更多新藥出現。
蔡醫師進一步指出：「第三代標靶藥在延長 PFS 方面的表現確實令人驚艷，只是多數病人本身都不太會在確診頭三年內病情惡化。如果在這個階段就選用副作用較明顯的藥物，病人或許得到了延長 PFS 的好處，卻可能要冒上犧牲三年生活品質的風險。」所以歸根究底，在蔡醫師心目中，最重要的還是要精準判斷不同個案的狀況跟需求（例如基因突變情況、對治療的期待、是否有共病症等等），然後選擇最適切的藥物來治療——畢竟「世界上沒有後悔的藥」。
談到精準選藥，蔡醫師不忘提到基因檢測、特別是次世代定序（NGS）在當中扮演的角色。他強調，ALK 基因突變可進一步細分為不同亞型，然後不同亞型對於藥物的反應也會有差別。此外，病人如果除 ALK 以外同時具有其他突變，不論是抑癌基因還是另一些驅動基因，同樣有可能縮短病人的 PFS，使其預後變得較差。有鑑於此，若能透過完整的 NGS 檢測掌握相關資訊，將有望為醫師在藥物選擇上提供有力依據。
晚期肺癌慢性病化時代來臨，醫病溝通釐清誤解至關重要
不少罹患 ALK 陽性 NSCLC 的病人正值青壯年，甚至是家庭經濟支柱，面對癌魔突然來襲，他們亟欲尋找高療效且能盡量延長壽命的新藥也是無可厚非。另一方面，隨著診斷技術不斷進步，精準療法與標靶藥物應運而生，病人即使在確診時已屆晚期，只要藥物運用得宜，存活期也的確有望大幅延長。事實上，近年來肺癌（包括 ALK 陽性 NSCLC）已逐漸呈現「慢性病化」的趨勢，存活逾 5 年以上的個案也不在少數。然而，療程拉長所帶來的並非只有喜訊，隨之而來的挑戰也是不容忽視。
除了標靶藥物的選擇以及療效與生活品質的平衡之外，蔡鎮良醫師在訪問的尾聲也分享了在醫病溝通方面所面臨的挑戰。在這個資訊爆炸的世代，病人可以透過媒體、網路、線上社群等途徑輕鬆取得癌症相關資料。可是病人表面上看似知道得更多，但有時候原來可能是一知半解。「我們最擔心的是病人查資料時用了錯誤的關鍵字。」蔡醫師指出，有些病人在網路上看到的是整體肺癌五年死亡率很高的資料，卻沒注意自己是 ALK 突變陽性的特殊亞型，實際上可以控制很久。這樣的資訊錯置會讓病人陷入不必要的憂慮與恐慌。
在這種情況下，醫療團隊的角色就更顯得重要。除了提供藥物療效與副作用評估，也要幫助病人釐清資訊來源、消弭誤解，並根據個人病程、基因特徵與生活需求，盡可能給予針對性建議。再者，近年來包括抗體藥物複合體（ADC）、雙特異性抗體（BiTE）等創新療法固然備受關注，但畢竟它們仍處於研究階段，副作用強度與長期效果的數據仍有待累積，在尚未證實新療法可充分取代現行標靶藥的前提下，其用藥對象、時機與適合性還是需要審慎觀望。
三軍總醫院內科部胸腔內科主任蔡鎮良醫師接受基因線上訪問，分享治療 ALK 突變陽性非小細胞肺癌的第一手經驗，以及在用藥選擇方面所面對的挑戰。（攝影：基因線上）
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參考資料：