「瘦瘦針」身世揭祕：3科學巨擘接力半世紀，改寫全球糖尿病、肥胖治療史

近幾年紅透半邊天的「瘦瘦針」起源，有賴於3名分別來自美國及丹麥的科學家。他們在早年研究中，發現了腸泌素GLP-1，藉此開發出治療糖尿病及肥胖症的革命性方法。

全球80億人口中，有高達5億人罹患糖尿病，肥胖人口更高達近10億，而台灣除了已有200多萬糖友，每年還以2.5萬名速度增加。糖尿病成新國病，衍生的心血管、腎臟、神經系統等病變，無論是對患者，還是醫療體系，都是沈重的負擔。

近年GLP-1療法及瘦瘦針風靡全球，不僅嘉惠糖尿病患者，也對肥胖族群有不小幫助。最近更發現GLP-1甚至能拓展至關節修復領域，前途不可限量。

不過，這一扇人體奧秘之門之所以得以開啟，要歸功於3名在2024年獲得唐獎生技醫藥獎的生物醫學專家：哈佛大學醫學院教授哈本能（Joel Habener）、洛克斐勒大學研究副教授莫依索夫（Svetlana Mojsov），以及哥本哈根大學生醫科學系教授霍斯特（Jens Juul Holst）。3人解開醫學及科學界困惑已久的腸泌素之謎，為糖尿病與肥胖治療找到新方法，除了被視為跨時代創舉，也為促進人類健康邁進一步。

因緣際會研究鮟鱇魚，開啟通往解密GLP-1之路

在唐獎得獎人專題影片中，波士頓喬斯林糖尿病中心綜合生理學與代謝科主任坎恩（Ronald Kahn）表示，當攝取相同劑量的葡萄糖，與靜脈注射相比，口服會刺激更多胰島素分泌。這現象代表，消化道中有某些特殊激素，會加強人體釋出胰島素，而這些激素就是大家熟知的腸泌素。

不過，腸泌素的作用機轉直到1960年代後期，才逐漸被了解。腸泌素種類多元，其中由小腸K細胞分泌的「胃抑素（GIP）」是第一個被發現的種類。胃抑素可以抑制胃酸分泌，也具葡萄糖依賴性，在人體血糖升高時，可刺激胰島素分泌，但效果有限，意味著可能還有其他尚未被發掘的腸泌素，會參與胰島素分泌。

而GLP-1的發現，必須由哈本能說起。他從原本在麻省理工從事副甲狀腺研究，轉向鑽研升糖素，探索細胞如何製造升糖素。因當時禁止使用溫血動物做研究，在某次因緣際會下，哈本能團隊於波士頓海港常出沒的鮟鱇魚身上，選殖出升糖素前驅蛋白（proglucagon protein），更從中發現升糖素相關胜肽（GRP），也就是另一段成分接近升糖素的神祕胜肽序列。

後續哈本能團隊在整個過程中不只找到升糖素序列，還找到了GLP-1及GLP-2胜肽片段，同時也發現小鼠身上的GLP-1，竟也與GRP高度相似。而目前在芝加哥大學擔任醫學院教授的貝爾（Graeme Bell）團隊，在當時則透過倉鼠的cDNA，確定了GLP-1的存在。

靠理論推測及人體實驗，2學者同時找到GLP-1（7-37）

在GLP-1被發現後，實際作用機轉的研究，則由塞爾維亞共和國的莫依索夫「接棒」。她在1970年研究生時期就對升糖素有興趣，還曾以指導教授麥瑞費爾德（Bruce Merrifield）發明的固相合成法，製造升糖素。

莫依索夫在當時也看到了哈本能團隊研究鮟鱇魚的論文，在1983年至麻省總醫院主導胜肽合成，了解該胜肽的37個胺基酸序列，確認GLP-1（7-37）的存在。他說：「我馬上注意到第6個胺基酸是精胺酸（Arg），所以如果從那裡切割，就能拿到一段比較短、只有30個胺基酸的胜肽。這個具有生物活性的胜肽，我把它叫做7-37。」

接著哈本能邀請莫依索夫加入研究，於1986年共同發表發現GLP-1（7-37）的論文。該論文確認腸道及胰臟雖然有相同的升糖素前驅蛋白，但GLP-1只在腸道中分泌，而升糖素則僅由胰臟分泌，一個降血糖、一個升血糖，十分有趣。

「兩個不同器官有相同的升糖素前驅蛋白，但製造出的卻是完全不一樣的激素，」哈本能接受唐獎專訪時表示。透過將合成的GLP-1（7-37）注入小鼠胰臟內發現，確實可刺激胰島素分泌，為糖尿病治療開啟新紀元。

同一時間，霍斯特也看了貝爾團隊的研究，發現自己在腸道中找到的，是升糖素前驅蛋白的前半段，後半段則是GLP-1與GLP-2。除了腸道，胰臟中也有GLP-1及GLP-2，但沒有被分泌。他決定從腸道中找到像是GLP-1的胜肽後純化，再注入胰臟，才成功讓胰島素分泌。

這個胜肽在基因定序後，與莫依索夫的研究結果相同，但不同的是，霍斯特純化的是人體的胜肽，莫依索夫則是透過假設進行合成。

愈鑽研發現它愈厲害！GLP-1可助抗糖、減重也護臟器

後續經人體實驗證明，GLP-1（7-37）能透過身體自然機制調節血糖，無論是在健康受試者及第二型糖尿病患者身上，皆能發揮促進胰島素分泌的效果，也能減少像是胰島素注射過多，會引發低血糖等副作用。此外，使用GLP-1也被證實，能調節生理功能，從下視丘調節食慾，到維持心臟、肝臟、腎臟等臟器健康的效果。

不過，一開始GLP-1面臨半衰期極短的問題，臨床難以順利應用，也不被藥界看好。自1986年發現GLP-1（7-37）到研發出藥物，間隔了一段時間。直到1992年，終於有科學家從美國毒蜥唾液中，分離出類似GLP-1的激素Exenatide，更從中找到可抵抗專門分解GLP-1的酵素DPP-4，成功讓藥效延長在體內達數小時。

該研究後來經美國食品藥物管理局於2005年核可，成為市面上第一款GLP-1受體促效劑，也證實GLP-1對於調控血糖及肥胖有其療效。