上市至今40年！ 服用「1心血管藥」竟對人體有害？歐研究驚曝：女性死亡風險高9成
潮健康／林昱彣 外電編譯
廣泛用於心血管問題、心臟病的藥物「乙型阻斷劑」（又稱β受體阻斷劑，beta blockers或β-blockers），40年來一直作為心血管疾病患者的標準治療方法。如今刊載於《歐洲心臟期刊》（European Heart Journal）的研究卻聲稱，乙型阻斷劑對於特定族群不僅無益甚至「有害」：用藥後發生死亡、二次心肌梗塞或因心臟衰竭而住院的機率反而上升。
心血管藥物上市40年 竟可能導致「女性死亡風險提升」
來自西班牙與義大利的跨國研究團隊，本次共納入8,438名急性心肌梗塞患者，性別分布分別為6,811名男性與1,627名女性。其中男性與女性研究參與者分別有3,391人、816人被隨機分配至乙型阻斷劑組。在乙型阻斷劑治療組中，該藥物之類型和劑量由主治醫師決定，且所有患者都接受了由主治醫師酌情決定的標準治療。
本次研究被稱為「REBOOT」試驗（tREatment with Beta-blockers after myOcardial infarction withOut reduced ejection fracTion），研究參與者需在住院期間接受侵入性治療（即冠狀動脈血管攝影）；左心室射出分率（LVEF）則必須高於 40%。另外，研究團隊特別評估性別和治療間的交互作用，並進行性別亞組分析，評估女性和男性患者的效果差異。
以REBOOT試驗的「複合終點事件」發生率（全因死亡、非致命性再梗塞或心臟衰竭住院）來看，隨機分配到乙型阻斷劑組的女性，事件發生的相對風險增加45%，相當於該女性族群每年約有0.9%的額外絕對風險發生複合終點事件。研究團隊表示，該風險的增加主要源於全因死亡率的上升所驅動，服用乙型阻斷劑女性之死亡率，比未服用女性高出 90%；更令人擔憂的是，服用乙型阻斷劑女性的心血管死亡率，比未服用女性高出134%。
女性服用「乙型阻斷劑」更危險？ 劑量差異、射出分率是關鍵
至於研究中男性服用乙型阻斷劑，並沒有帶來額外的益處或風險增加，男性在複合終點事件或死亡率上，服用組與未服用組織之間沒有顯著差異。為何服藥後的風險男女有別？研究團隊解釋，乙型阻斷劑的潛在危害似乎主要集中在左心室射出分率（LVEF）保留（即 ≥ 50%）的女性中。劑量可能也是導致潛在心血管危害的原因：與未用藥女性相比，服用高劑量乙型阻斷劑的女性，複合終點事件的風險高出 58%，而劑量差異所引起的風險，在男性中仍未觀察到。
值得注意的是，即使在調整次級預防干預措施等潛在混雜因素後，性別與乙型阻斷劑效果之間的顯著交互作用依然存在。總體而言，REBOOT 試驗的結論強調，本次研究挑戰了當前不區分性別的乙型阻斷劑使用指南，並建議未來的研究應更深入地探討心血管治療中與性別相關的差異。
乙型阻斷劑影響為何男女有別？ 研究：與這5大原因可能有關
根據 REBOOT 試驗的研究結果，研究團隊對觀察到的性別差異，特別是乙型阻斷劑在女性中可能造成的危害，提出了以下幾種可能的解釋：
1. 藥物動力學差異：多項藥物動力學研究顯示，在相同劑量下，女性體內乙型阻斷劑的血漿峰值濃度通常高於男性，這可能歸因於女性的生理差異，包括體重較輕、體脂比例較高、血漿容量較小等。這些因素共同導致「親脂性藥物」的半衰期更長，親水性藥物的峰值濃度更高。
2.心輸出量差異：女性的心輸出量（Cardiac output，每分鐘內泵送出動脈的血液總量）較低，可能導致肝臟血流量和腎小球濾過率下降，且體內「細胞色素P450同工酶」水平也較低，這些都可能進一步影響藥物代謝，導致全身藥物濃度更高。
3. 藥效學反應更強：臨床研究顯示，在相同劑量乙型阻斷劑治療下，女性的心率和血壓下降幅度通常比男性更顯著。
4.左心室腔體積差異：女性的左心室腔體積普遍小於男性。既往研究表明，在射出分率保留的心臟衰竭患者中，較小的左心室尺寸與較差的功能相關。研究推測，乙型阻斷劑可能對具有較小左心室腔的女性產生不利影響，尤其在較高劑量下更是如此，該狀況與研究觀察到的結論吻合。另外，心臟衰竭藥物在不同射出分率（LVEF）患者中的效益存在性別特異性交互作用，LVEF較高者服藥後藥效往往較差，被認為與左心室腔體較小亦有關聯。
5.心肌梗塞類型：研究指出，女性患者中無阻塞性冠狀動脈心肌梗塞（MINOCA）的發生率更高（女性為 5.9%，男性為 1.7%）。這可能部分解釋了兩性之間結果差異的原因。
綜合所述，研究強烈建議，心血管治療應更加重視性別特異性分析，因為藥物對不同性別的效果可能存在差異，尤其是心肌梗塞後LVEF未降低、且正在服用乙型阻斷劑的女性，應與主治醫師討論治療分針。需注意的是，患者切勿自行停藥或更改劑量，任何關於治療方案的調整都應在專業醫師的指導下進行，以確保個人化的最佳治療和安全性。
資料來源：
Beta blockers: Cardiac jacks of all trades – Harvard Health
Beta-blockers after myocardial infarction: effects according to sex in the REBOOT trial | European Heart Journal | Oxford Academic
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