張金堅、黃凱文、葉顯堂:聲波消融肝腫瘤，組織碎化術成新利器

本文摘自<常春月刊>518期

文／張金堅、黃凱文、葉顯堂

肝臟惡性腫瘤，包括原發性肝癌（以肝細胞癌為主，HCC）與轉移性肝腫瘤（ 大部分指大腸直腸癌造成肝轉移最常見，其他如乳癌、肺癌、胰臟癌等），長期以來仍是全球癌症死亡的重要原因之一。雖然手術切除仍被視為根治性治療的黃金標準，但實務上仍有很多病人不適合接受肝切除，其原因包括肝功能不全、腫瘤多發、位置鄰近重要血管或膽管，或合併嚴重共病等。因此，各式局部治療Locoregional Therapies,（LRTs）如射頻燒灼（RFA）、微波燒灼（MWA）、立體定位放射治療（SBRT）、經動脈治療等，逐漸在肝腫瘤治療中扮演重要角色。

然而，傳統熱消融技術普遍受到「熱沉效應」（Heat-Sink Effect）、燒灼邊界不確定性，以及鄰近膽管與血管的熱傷害風險所限制。近年來，為了突破上述的限制，非熱性消融技術的發展應運而生，其中有二項新技術的發現，包括高壓電場損壞細胞膜的奈米刀，及利用聚焦超音波震碎腫瘤的組織碎化刀（Histotripsy）。

本文將專門介紹組織碎化術的新進展，「組織碎化術（Histotripsy）」因其非侵入性、非熱性、具高度精準度及潛在免疫調節效果，而被視為肝腫瘤治療的一項突破性技術。

組織碎化術的物理原理及作用機轉，並與其他消融術的比較

組織碎化術（Histotripsy）是一種以聚焦超音波為基礎的非熱性消融技術，是由美國密西根大學生物工程系教授徐蓁及其研發團隊所開發之全新技術，其核心機轉並非藉由溫度升高造成凝固性壞死，而是透過極短脈衝、高負壓振幅的超音波，在目標組織內誘發「空穴化（Cavitation）」現象。當局部負壓超過組織的內在空穴化閾值時（大約在20-30MPa，亦即等於250-300公斤力∕cm2），原本存在於組織中的奈米級氣泡迅速膨脹並隨後崩解，產生極高的機械剪切力（Shear Force）與微噴射流（Microjet），導致細胞膜與細胞骨架被直接破壞，使組織被「機械性粉碎」成無細胞碎屑（Acellular Homogenate），而透過組織碎化術消融後的物質，大約會在1至2個月內液化，慢慢被人體吸收，僅留下一個小小的疤痕（如圖一）（圖二、圖三及表一）

此一過程具備數項重要特性：（1）能量傳遞時間極短，工作週期低於1%，幾乎不造成溫度上升；（2）消融邊界清楚且可預測；（3）富含膠原蛋白、具較高張力強度的結構（如大型血管、膽管）對空穴化較具抵抗力，因此得以保留。這些特性使Histotripsy能在靠近重要結構的肝腫瘤中安全施作，與傳統熱消融方式顯然不同。至於其他消融方式，其作用機轉亦完全不同，茲詳述如（表二）。另外，各種消融技術的臨床適應症及治療結果詳見（表三）。

臨床前研究證據（Preclinical Trial）

在動物與臨床前試驗中，Histotripsy已被廣泛應用於肝臟、腎臟、胰臟及其他多種實體腫瘤。於肝臟腫瘤的消融處理，研究顯示Histotripsy可在豬與齧齒類動物肝臟內形成邊界清楚、完全無細胞殘留的消融區，且大型血管與膽管結構得以完整保留。長期追蹤顯示，消融後的組織碎屑會逐漸被吞噬與吸收，最終形成極小的纖維化或疤痕，電腦斷層顯示治療前後的變化，如（圖四）。

值得注意的是，部分研究指出，Histotripsy除了局部消融效果外，尚可能誘發系統性抗腫瘤免疫反應。其機制被認為與腫瘤細胞在非熱性破壞過程中，釋放完整腫瘤抗原及損傷相關分子模式（Damage-associated molecular patterns, DAMPs）有關，進而促進樹突細胞活化與CD8+T細胞浸潤，促進M1巨噬細胞增加，因為不會產生熱，可能保留腫瘤抗原原形、減少熱變性，提升免疫辨識，使原來免疫較差的冷腫瘤轉變為免疫較強的熱腫瘤，可以使免疫治療的療效增強。

在免疫健全的動物模型中，即便只進行一部分腫瘤消融，仍可觀察到遠處未被治療的腫瘤縮小，呈現所謂「遠端效應（Abscopal Effect）」。但這種遠端效應並非每位病人都會出現，而且目前資料量仍屬有限階段，臨床上不能把它當成『一定會發生』，而免疫效應仍處於正在研究階段，但過去研究認為可能帶來正面的效果，特別針對無法完全局部控制的轉移性惡性腫瘤，也許可以考慮合併免疫療法，是將來可以期待的治療方式。如（圖五）

肝腫瘤除了開刀以外，為何還要新式局部消融？

對許多肝腫瘤病人而言，「開刀切除」仍歸類為重要治療手段，但臨床上常常會遇到下列幾種狀況：

◎腫瘤位置靠近重要血管∕膽管。

◎肝功能不全或肝硬化程度嚴重，不允許大範圍切除。

◎同時多顆肝內病灶或合併肝外病灶，需要更精準、可重複的局部治療。

◎年長或合併慢性病，不適合大手術。

◎作為肝臟移植前橋接治療（Bridging Therapy）或降期治療（downstaging）的一環。

◎作為緩解症狀或減少腫瘤負荷的情況。（palliative treatment）

因此，射頻燒灼（RFA）、微波消融（MWA）、立體定位放射治療（SBRT）、栓塞類治療等「局部控制」手段是很關鍵。但既有方法又各有侷限，例如熱消融可能受「熱沉效應（heat sink）」影響（血流帶走熱量導致靠血管處不易燒透），或有即時監測與鄰近結構安全距離的挑戰。

因此新近發展的組織碎化術（Histotripsy）被視為「非熱消融」的重要選擇，目標是在某些情境下補足既有的治療缺口。

臨床試驗與真實世界資料

❶初期人體試驗

Histotripsy在肝腫瘤的臨床應用始於小型可行性試驗。首批人體試驗顯示，在不可切除或多發性肝腫瘤病人中，Histotripsy可成功建立與規劃體積相符的消融區，且未觀察到進行此項組織碎化術時發生嚴重併發症。術後影像顯示，治療區呈現無增強活性、邊界清楚的變化，支持其技術的可行性與安全性。

此項初期的人體試驗，叫做THERESA試驗，是要驗證組織碎化術在人體的可行性試驗，共有8位受試者，總共有11顆肝腫瘤，治療的結果是達到技術成功，未見不良事件發生。由於預期性人體試驗證實可行，在美國，組織碎化術用於肝腫瘤治療已於2023年10月獲得FDA核准∕許可（文件中描述為FDA clearance∕breakthrough designation基礎），而後有多中心上市後，資料開始回報短期局部控制率與安全性。

❷HOPE4LIVER 與多中心研究

隨後有多中心前瞻性研究進一步驗證組織碎化術（Histotripsy）的臨床試驗。HOPE4LIVER試驗納入原發性與轉移性肝腫瘤病人，共收治44名美國與歐洲國家的患者，共有49處肝臟腫瘤，其中18名為原發性肝癌，另外26名為來自結腸、直腸、胰臟及乳房等部位之轉移性肝癌。對受試者進行組織碎化術後，三天內進行評估，發現組織碎化術有效擊碎消融42個腫瘤，成功率高達95.5%，主要併發症比率與其他局部治療方法相當，或甚至更低。一年追蹤結果顯示，其局部腫瘤控制率可與傳統消融或放射治療相比擬，再次驗證其有效性與安全性。

此外，來自多國、多中心的回溯性真實世界資料顯示，Histotripsy在常規臨床使用下仍維持極佳安全性。大多數併發症屬輕微或短暫，嚴重併發症比率極低，但研究結果提醒我們，仍需注意可能還有其他潛在風險，過去經驗中報告了門靜脈或肝靜脈血栓等輕度併發症（多為Clavien II），以及肺炎、皮膚紅斑等。雖然Histotripsy是非侵入式，但仍可能在治療區造成局部血管反應或全身併發症，因此術後影像追蹤與臨床監測非常重要。

到目前為止，多中心真實世界的研究顯示，30天與90天的短期局部控制率在94%～96%之間，但長期療效仍需更多追蹤。因有上述可能造成輕度血栓之併發症，所以有些病人會考慮使用抗凝血劑。截至2025年8月，全世界使用此項技術的臨床前及臨床試驗如圖六所示，已慢慢廣泛應用。

組織碎化術亦有些限制

組織碎化術（Histotripsy）仍有一些挑戰與限制，主要來自超音波能量傳遞需要一條良好的聲學路徑（acoustic path）。以下歸類為常見的『可能較不適合或需要更審慎』的情境：

❶超音波聲窗（acoustic window）不足：肋骨遮擋、腸胃道氣體或病灶太深，導致無法把能量聚焦在腫瘤上。

❷腫瘤在肝臟靠上方的肝頂（dome）（第七、八小葉）或深部尾狀葉（第一小葉）等位置：目前超音波導引下較難定位與治療。

❸超音波看不到的腫瘤：因系統以超音波做即時導引，若病灶在超音波下不可視，通常不建議治療。

❹疾病範圍太廣：例如腫瘤大於4公分、瀰漫性，而且多發肝內病灶或明顯肝外廣泛轉移時，局部治療的角色多偏向緩解或搭配全身治療。

❺凝血功能問題或麻醉風險過高：仍需依個案評估（不同中心規範可能不同）。

組織碎化術的治療流程：從門診評估到術後追蹤

不同的醫院流程會略有差異，基本上分成三個階段：治療前、治療中及術後追蹤，詳如（圖七）。

其流程概略分述如下：

◎治療前：包括由多專科團隊討論，影像評估，超音波聲窗（acoustic window）評估及風險評估。

◎治療中：在手術室，全身麻醉下進行，約為2至4小時，真正輸出能量治療時間約10至45分鐘，其他時間則是用於定位、影像確認、擺位及安全檢查等。

◎治療後：多數病人當日或隔日出院，先做第一次影像及抽血，而後第30天及第90天安排做三面向電腦斷層，並以嚴格標準（RECIST∕mRECIST）判讀腫瘤活性。

臺大醫院使用組織碎化術的臨床經驗分享

台大醫院外科黃凱文教授（本文作者之一）在美國FDA於2023年通過後，為亞洲第二位經衛福部通過之臨床試驗主持人，該項臨床試驗是針對困難位置的肝癌、肝轉移、胰臟癌、腎臟癌及腹腔內肉瘤，希望以組織碎化術來治療患者，並驗證其安全性，目前此臨床試驗仍在進行中，（圖八）所示為操作情形。

未來的研究方向

儘管Histotripsy展現高度潛力，但仍存在若干限制。首先，其治療深度與能量傳遞易受骨骼、腸氣、呼吸及肥胖影響，對深部或肝頂部腫瘤仍具挑戰性。其次，目前長期存活與復發資料仍屬有限，尚需大型（量）隨機對照試驗加以驗證。

未來研究重點包括：

❶與免疫治療或系統性治療之整合策略

❷治療參數與影像導引技術的標準化

❸長期腫瘤控制與存活效益評估

❹成本效益與醫療體系整合分析。

結語

綜合現有研究與臨床經驗，組織碎化術（Histotripsy）是一項結合高科技與臨床需求的創新治療方式，具有下列優點：

❶不需要切口與穿刺：降低部分「侵入性風險」。

❷不靠熱：有機會克服熱沉效應、處理血管、膽管或神經旁邊的腫瘤。

❸即時看得到「氣泡雲」：治療時能動態監控。

❹可能不只局部：有遠處的正面免疫效應，釋放大量腫瘤抗原，發揮免疫作用，使未被消融的腫瘤可能也會縮小。

對於過去治療選擇有限的肝臟腫瘤病人而言，這項技術提供了新的希望與願景。

雖然目前屬於較新的治療方式，長期成效與最適應用族群仍持續在進行中，但隨著更多臨床試驗完成與技術成熟，組織碎化術有潛力成為肝臟腫瘤治療的重要一環，並與手術、藥物治療及免疫治療相互搭配，為病人帶來更安全、更多元的治療選擇，當今已邁入癌症精準醫療時代，組織碎化術更是提供了一項嶄新的技術。

（圖片來源：motionelements）

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