張金堅、葉顯堂：從2025年諾貝爾醫學獎，談免疫平衡調節性T細胞
文／張金堅、葉顯堂
2025年10月6日在瑞典卡羅林斯卡醫學院的諾貝爾委員會，正式宣布將2025年度諾貝爾生理獎或醫學獎授予西雅圖系統生物學研究所（Institute for System Biology）的瑪麗·E．布倫科（Mary E. Brunkow），美國舊金山索諾馬生物治療公司（Sonoma Biotherapeutics）的弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell），及日本大阪大學的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在「周邊免疫耐受性」的開創性發現，並凸顯調節性T細胞在免疫系統的調控機制方面扮演重要任務。
以下本文將介紹人體的免疫系統及各種T細胞，包括調節性T細胞（Treg）的由來、功能，以及三位得獎者在這方面的個別貢獻，更進一步了解調節性T細胞在自體免疫、器官移植及癌症治療等三方面佔有的關鍵角色。（圖一）
人體的免疫系統
人體每天都要面對外界的病原體，例如細菌、病毒、真菌等入侵者，而我們身體的免疫系統就像國家的防衛部隊，分工嚴密，此免疫系統的主力是由骨髓產生的白血球前身，包括：
❶B細胞在骨髓中分化完成，負責製造抗體。
❷T細胞源自骨髓，再送往胸骨後方的胸腺接受訓練，所以，胸腺可謂是免疫系統的中樞訓練營。
未成熟的T細胞稱為「初生T細胞」，主要是由骨髓送往胸腺接受訓練，必需經過兩道考驗。第一道叫「正選擇」，是要確認他們能辨識外來入侵敵人；第二道叫「負選擇」，負責淘汰那些誤將自身組織當成敵人的細胞。經過這二道篩選後，剩下約五百分之一的T細胞訓練完成，進入周邊血液，即所謂成熟的輔助性T細胞（Helper T cell）、毒殺性T細胞（Killer T cell）或調節性T細胞（Regulatory T cells）。
此等免疫系統包括有如國家防衛部隊的戰鬥部隊及維和部隊，二者的工作互相協調、平衡，平時巡邏防守，發現入侵者，戰鬥部隊如毒殺性T細胞就會出手攻擊；但為了確保不要誤傷自己人，就要靠維和部隊，即所謂調節性T細胞，負責平衡，不能使火力過大，免疫反應太激烈，使免疫系統能夠維持在「穩定」與「平衡」的狀態。（圖二）
調節性T細胞的由來及功能
回顧免疫學的發展，在1980年至1995年之間，當時免疫學界都認為，免疫系統的自我耐受性完全是在胸腺中，即所謂的中樞耐受性（central tolerance），其普遍的觀念是認為透過中樞耐受性的過程，任何可能對自身產生攻擊性反應的免疫細胞，在成熟之前就會在胸腺中被清除殆盡。
但坂口志文教授早在1980年代便注意到人體的免疫調節機制遠遠比想像中來的複雜，他認為有一群特殊的T細胞並不主動攻擊敵人，而是會抑制過度免疫，防止身體自毀，這些細胞通常是屬於CD4+T細胞的一個亞群，表面帶有高量的C25（IL-2受體α鏈），並表現關鍵的轉錄因子Fox P3（此為另二位得獎者發現的），這些細胞在2000年已被正式命名為「調節性T細胞」（英文Treg）。
這些調節性T細胞會分泌抑制性細胞激素（如IL-10、TGF-β等），或直接干擾其他免疫細胞（T細胞、B細胞、樹突細胞）的活性，為免疫系統「踩下煞車」來維持免疫功能的平衡。此免疫平衡的機制，使醫學界重新思考免疫系統的本質不是對抗，而是如何維持平衡與調和；坂口教授發現這群「調節性T細胞」不只震撼免疫學界，也為後續「周邊免疫耐受」（Peripheral tolerance）的研究奠定了蓬勃發展的基礎。（圖三）
如上所述，免疫反應需要在「攻擊外敵」與「避免自體傷害」間取得平衡，如同在「踩油門」與「踩煞車」之間取得適度的調整與和諧；Treg正是維繫這種平衡的要角之一。沒有足夠的Treg，免疫系統可能會呈現過度活躍，導致攻擊自身組織（引發自體免疫疾病）；相反地，若Treg活性過強或在不該出現的場所堆積，免疫反應就會被過度抑制，可能讓腫瘤等「敵人」有機可乘，甚至坐大，進而擴散或轉移。
因此，Treg在不同情境下有「雙面刃」般的效果：一方面維持自我耐受是好的，但另一方面也可能抑制對腫瘤或病原體的正常免疫防禦，導致腫瘤增大與擴散。以下我們將探討Treg在自體免疫疾病、器官移植及癌症治療中扮演的角色，以及科學家如何運用或調控Treg來治療這些疾病。
至於瑪麗．E．布倫科的主要成就在於她參與了對（IPEX）（免疫失調、多發性內分泌病、腸病、X染色體關聯）綜合徵相關基因的發現。IPEX是一種罕見的遺傳性自體免疫性疾病，主要影響男性，其特徵是嚴重的自體免疫反應，包括1型糖尿病、濕疹和腹瀉；布倫科和她的團隊發現，IPEX綜合徵是由於FOXP3基因的突變引起的。而FOXP3基因編碼是一種轉錄因子，對於調節性T細胞的發育和功能至關重要。
她發現，FOXP3基因的突變會導致調節性T細胞的功能喪失，從而導致免疫系統無法正常抑制自身反應，進而引發IPEX綜合徵兆。這項發現不僅解釋了IPEX 綜合徵兆的發病機制，也讓我們充分理解調節性T細胞在免疫耐受中的作用提供了重要的線索。
有關弗雷德·拉姆斯德爾的貢獻亦與FOXP3基因的功能密切相關。他獨立於布倫科的團隊，也發現了FOXP3基因是調節性T細胞發育和功能的關鍵；拉姆斯德爾的研究進一步闡明了FOXP3基因如何調控調節性T細胞的基因表達，以及如何影響調節性T細胞的免疫抑制功能。
他本人及其團隊的研究證實了FOXP3基因的缺失，會導致嚴重的自體免疫性疾病。他們還發現，FOXP3基因的表達受到多種因素的調控，包括細胞因子和信號通路。這些發現為探討調節性T細胞的發育和功能提供了更深層的認識，也為開發針對FOXP3基因的治療策略，提供了相當有利的理論基礎。
總之，三位科學家的研究共同發現並證實了調節性T細胞在免疫系統調控中的核心作用。調節性T細胞是一群特殊的T細胞，它們具有抑制其他免疫細胞活性的功能，進而維持免疫耐受和預防自體免疫性疾病的產生。
調節性T細胞通過多種機制發揮其免疫抑制功能，包括：
◎分泌抑制性細胞因子：調節性T細胞能夠分泌IL-10和TGF-β等抑制性細胞因子，這些細胞因子能夠抑制其他免疫細胞的活性。
◎接觸依賴性抑制：調節性T細胞能夠通過細胞表面的分子與其他免疫細胞相互作用，從而抑制其活性，例如，CTLA-4分子能夠與B7分子結合，從而抑制T細胞的活化。
◎代謝干擾：調節性T細胞能夠消耗局部環境中的IL-2等細胞因子，從而剝奪其他免疫細胞的生存和活化所需的信號。
◎抑制抗原呈現細胞的功能：調節性T細胞能夠抑制抗原呈現細胞（如樹突細胞）的功能，從而減少效應性T細胞（Effector T cell，Teff）的活性。
多項研究顯示調節性T細胞的缺陷或功能失調，與多種自體免疫性疾病的發生密切相關，包括第1型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎和橋本氏甲狀腺炎；當然癌症診療及器官移植亦與調節性T細胞（Treg）有高度的相關性。（圖四）
調節性T細胞在自體免疫疾病中扮演的角色
調節性T細胞在自體免疫疾病中的表現是「正面」的角色。自體免疫疾病（如第一型糖尿病、紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、多發性硬化症等），是因免疫系統錯將自己人體的正常細胞當做敵人攻擊所導致，這時候，Treg的抑制功能正好可以幫助平息自體免疫的風暴。
研究發現，許多自體免疫疾病患者體內的Treg數量或功能有所缺陷，導致免疫反應缺乏應有的剎車；因此，一個合理的治療策略是設法增加患者體內Treg的數量或活性，恢復免疫系統的平衡。正如專家學者所說：「提升Treg，讓免疫重回自我耐受」，目前多種方法正被用於實現這項目標。以下介紹幾種主要的Treg增強策略：
◎調節性T細胞的擴增和轉移：這種策略旨在擴增患者自身的調節性T細胞，然後將其轉移回患者體內，以增強免疫抑制功能，從而治療自體免疫性疾病。
◎調節性T細胞的基因修飾：這種策略旨在通過基因修飾技術，增強調節性T細胞的免疫抑制功能，從而提高治療效果。
◎調節性T細胞的靶向治療：這種策略旨在開發能夠選擇性地激活特定的調節性T細胞，而非全盤激活身體所有的調節性T細胞的藥物，從而調節免疫反應。（圖五）
調節性T細胞在癌症治療方面扮演的角色
很多研究發現調節性T細胞能夠抑制對抗腫瘤的免疫反應，因此，如何抑制調節性T細胞功能，可能有機會可以提高癌症治療的療效。一般而言在癌症情境下，Treg經常扮演讓人體失望的「反派」角色。許多研究發現，各種類癌症組織中往往浸潤了大量的Treg細胞，它們透過抑制抗腫瘤的免疫作用，反而支持了腫瘤的生長和逃避免疫監視。正常人周邊血液中的Treg通常只佔CD4+ T細胞總量的約4%，但在腫瘤微環境中，Treg比例卻可升高到20～30%，形成一個強力的免疫抑制屏障。
大量Treg浸潤往往和較差的病人預後相關，因為它意味著腫瘤成功地削弱了患者的免疫攻擊力。Treg透過多種機制保護腫瘤細胞，例如直接接觸殺傷效應T細胞、分泌抑制性細胞激素（如IL-10、TGF-β）來關閉抗癌的免疫訊號，以及分解ATP產生腺苷來抑制周圍的免疫細胞活性。如此一來，腫瘤微環境就被改造成一個免疫抑制的空間，讓癌細胞躲過免疫系統的清除，進而坐大或擴散。
因為Treg往往幫助腫瘤對抗免疫系統，科學家積極探索各種方法抑制或移除腫瘤中的Treg，希望藉此增強抗癌免疫反應。但由於Treg同時維持全身免疫平衡，我們需要精準地針對腫瘤或其附近微環境的Treg，而不要傷及正常組織中的Treg，以免引發自體免疫副作用，其主要策略是利用①對應的單株抗體清除Treg ②阻斷Treg招募③代謝干擾策略等三種方法，來減少腫瘤內部及其微環境中調節性T細胞的數量或功能，使自身的免疫大軍（效應性T細胞）可以攻擊癌細胞。
然而這是一把雙面刃，如果殃及全身性的Treg減少，可能伴隨產生自體性免疫副作用，所以，理想的療法要有高度針對性，需要先找到腫瘤特有的Treg標誌，再將特有標誌的Treg抑制僅僅侷限在腫瘤部位，我們相信下一代更精準的免疫治療即將實現。（圖六、圖七）
調節性T細胞在器官移植方面扮演的角色
接受器官移植的患者往往長期使用抗排斥藥，抗排斥藥的使用卻常常增加感染率，如果接受移植病人接受自體Treg細胞，相對也許可以減少使用一些抗排斥藥，初步結果顯示，部分病人以極簡單而且少量對抗排斥藥可以長期活存且無排斥，這項成果顯示Treg有潛力改變傳統的一昧壓制免疫，轉為主動誘導耐受。
另外，最近有創新公司（如Orca Bio）更進一步將Treg預先混合進入造血幹細胞移植的「移植物」中：先選出CD34+造血幹細胞並加入一定比例的Treg，兩天後再回輸部分供者的常規T細胞。這種經過優化的「帶Treg移植物」在臨床I／II期研究中，帶來了快速的移植物著床，且患者移植物對抗宿主疾病（GVHD）的發生率和白血病復發率都低於傳統移植組。
目前該產品的第III期臨床（稱為Precision-T試驗）已完成招募，不久將解盲。如果成功，將為高危骨髓移植病人提供一種更安全有效的預防GVHD方案。當然，亦可以透過基因修改技術增強Treg細胞的免疫抑制功能，目前正在進行CAR -T細胞及利用CRISPR等基因編輯工具，直接優化Treg的特定功能，將來也可能是極有效的療法。
周邊免疫耐受及調節性T細胞研究的挑戰
儘管周邊免疫耐受研究已經取得了顯著的進展，但仍然存在許多困境與挑戰：
◎周邊免疫耐受機制的複雜性：周邊免疫耐受涉及多種複雜的機制，這些機制之間相互作用，共同維持免疫系統的自身耐受，對這些機制的深入理解仍然有待進一步研究。
◎免疫治療的個體差異：免疫治療的療效存在顯著的個體差異，因此，如何選擇合適的患者進行免疫治療，如何預測免疫治療的療效，以及如何克服免疫治療的耐藥性，是未來研究需要解決的重要問題。
◎免疫治療的副作用：免疫治療可能會引起嚴重的副作用，如自身免疫反應和細胞因子風暴；如何減少免疫治療的副作用，提高治療的安全性，是未來研究需要關注的重要問題。
結語
綜觀現在的研究趨勢，我們正站在Treg療法蓬勃發展的關鍵時刻。從癌症到自體免疫疾病，Treg這把「雙面刃」正被相關專家學者研究與瞭解：在加速油門或踩煞車之間，如何調節與維持平衡，應是當務之急。
最新的臨床試驗結果給我們帶來希望——在癌症免疫治療中，針對Treg的新型藥物有望與現有療法結合，提高抗腫瘤效果；在自身免疫和移植醫學中，增強或輸入Treg，則可減少對傳統免疫抑制藥的依賴，降低治療副作用。
特別值得期待的是融合了奈米醫學和合成生物學的下一代Treg療法，它們將使我們能更精準地調控免疫系統。
當然，挑戰依舊存在：如何避免Treg療法引發感染或腫瘤風險？如何確保外源Treg在體內長期存活且保持抑制性？這些問題都有待進一步研究與突破。
總之，調節性T細胞作為免疫平衡的守護者，正越來越受到醫學界的重視。隨著諸多領域創新科技的研發，未來的治療策略將更講求客製化，相信Treg相關療法將為癌症治療、自體免疫疾病及器官移植帶來更有效而且副作用更少的治療選擇，肯定會開啟免疫醫學的新里程碑，以造福人類。
(圖片來源：Dreamstime/典匠影像）