免疫治療效果不如預期？醫：與「T細胞耗竭」有關 臺大研究揭1關鍵機制
【健康醫療網／記者黃嫊雰報導】癌症免疫治療的發展，提供臨床更多治療武器，但仍有部分患者對藥物反應不佳，臨床觀察與T細胞失去活性、進入「末期耗竭」狀態有關。臺大醫院尖端醫療發展中心近期透過研究發現，使用表觀遺傳藥物「BET抑制劑」作用於這類T細胞，觀察到其活性提升、抗腫瘤功能恢復，臺大醫院余忠仁院長形容，耗竭T細胞相當於「已經考不下去的考生」，而該機制就像遞上一罐能量飲，把考生「喚醒」。該藥物目前處於實驗階段，未來或可合併其他免疫治療應用，改變過去治療限制，但還需透過更多研究確認藥物反應和使用於人體的安全性，並經過臨床試驗後，才能實際應用於患者身上。
何謂「T細胞耗竭」？醫：癌細胞持續刺激 讓T細胞「疲乏」
余忠仁院長指出，癌症免疫治療發展十幾年來已改變腫瘤治療的面貌，不過不同部位的癌症，對免疫治療的反應也有差異，針對實體癌如肺癌、肝癌，長期有效控制或接近治癒的比例不超過2成。對此，臨床的應對策略為採用雙標靶藥物增加免疫系統的刺激，或是如同本次研究，從人體其他機制著手，探討能否調節癌細胞對T細胞活性的抑制。該研究由臺大醫院尖端醫療發展中心副主任暨胸腔內科蔡幸真醫師領導，並攜手臺大醫院、臺大醫學院及中研院生物醫學科學研究所共同完成，相關研究現已刊登於國際免疫學領域頂尖期刊《自然免疫》（Nature Immunology）。
蔡幸真副主任表示，無論在台灣還是全球，肺癌均為癌症死因首位，逾4成患者確診已是晚期。而T細胞是人體免疫系統辨識、清除癌細胞的重要戰力，初始T細胞在首次接觸抗原刺激後，將發生活化，並在抗原被清除後轉化為「記憶T細胞」。不過當腫瘤長期存在時，T細胞持續受到癌細胞刺激、保持活化狀態，就有可能變得「疲乏」，逐漸失去增殖能力與殺傷功能，形成「耗竭T細胞」，幾乎喪失再活化能力，因而使部分患者對免疫檢查點抑制劑的治療反應不如預期，成為治療瓶頸。
▲T細胞耗竭相關機制。（圖 /臺大醫院提供）
1類藥與耗竭T細胞活性提升有關 醫說明研究發現
臺大醫院研究團隊從肺癌患者體內的肋膜積液取得耗竭T細胞，進行大規模的藥物篩選，在其中觀察到一種名為「BET抑制劑」的表觀遺傳藥物，與末期耗竭T細胞的功能恢復和抗腫瘤活性提升有關。蔡幸真副主任解釋，「表觀遺傳藥物」的原理是透過調控細胞基因的方式，改變其基因表現和整體狀態，機轉與傳統上透過毒性作用攻擊癌細胞的抗癌藥物不同。
蔡幸真副主任說明，「多胺類化合物」是參與細胞增殖、代謝與免疫活化過程的重要分子。為了解BET抑制劑和T細胞之間的關係，研究團隊結合轉錄體學、代謝體學、染色質分析（ATAC-seq）等多項細胞分析技術，觀察發現使用BET抑制劑後，T細胞內多胺含量增加，同時代謝狀態改變，與原本功能低落的末期耗竭T細胞活性提升有關。研究團隊以抑制相關多胺路徑的方式進一步驗證，觀察到BET抑制劑的上述反應消失，顯示該路徑與T細胞再活化的過程密切相關。
小鼠實驗觀察腫瘤變化 醫：現仍在基礎研究階段
蔡幸真副主任表示，研究過程也發現，仍具有增殖能力及抗腫瘤潛力的「前驅型耗竭T細胞」增加，推測該機制可能與T細胞抗癌能力長期維持有關。研究團隊進一步進行肺癌和黑色素瘤相關小鼠實驗，使用BET抑制劑治療，或將經BET抑制劑處理後的T細胞輸回體內，進行細胞治療，均觀察到腫瘤出現縮小。
蔡幸真副主任指出，目前認為這項成果未來或許可與現有的免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療及其他細胞治療技術合併使用，為肺癌治療提供不同的參考方向，也希望能拓展至其他對免疫治療反應不佳的實體腫瘤。
不過，她也強調，BET抑制劑涵蓋多種藥物，皆處在臨床試驗階段，先前有其他團隊的研究以攻擊癌細胞為目標，使用的藥物劑量較高、細胞毒性較強，也觀察到副作用較大；而本次臺大醫院團隊著重觀察藥物對T細胞的作用，使用劑量相對較低，但目前仍以基礎研究為主，若要運用於人體，還需更多研究提供療效和安全性方面的佐證，預計還需數年時間才有機會進入臨床。
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