為什麼抗憂鬱藥物沒效？全球最大基因研究揭密，問題在亞洲人體質？

憂鬱症藥物用了卻沒效，為什麼？這是精神科臨床上常見困境，現行抗憂鬱藥物雖多達20種，卻僅對三分之一患者有效。為什麼會這樣？答案可能藏在基因裡。

「為什麼憂鬱症藥物對我沒用？」這是許多患者的共同疑問。台大醫院心身醫學科主任陳錫中指出，大約只有三分之一的憂鬱症患者，對第一次使用的藥物有反應，其餘三分之二的患者效果不佳，需換藥、合併用藥，甚至面對漫長又反覆的治療歷程。

原因之一，可能是我們對疾病機轉的理解仍不完整，特別是過去藥物多建立在歐美人種的研究資料上，若不同族群在基因上存在差異，現行藥物自然無法完全對應所有人，導致藥物效果出現落差。

首次納入多族群！研究揭亞洲人特有的基因變異

台大公衛學院流行病學與預防醫學研究所教授郭柏秀與全球精神基因體學聯盟（PGC）合作，攜手國際團隊，在《細胞（Cell）》和《自然（Nature）》國際期刊上，發表2項關於憂鬱症與躁鬱症的最新基因研究，分別納入超過500萬與290萬名樣本，是目前規模最大、族群最多元的情緒障礙基因研究。

不同於過去多集中於歐美族群，這次研究首度納入東亞、南亞、非洲裔與拉丁裔樣本，分別找出與憂鬱症相關的697個基因位點、與躁鬱症相關的298個位點，比既有研究發現的多出4倍。

郭柏秀強調，研究中也首次發現東亞人特有的躁鬱症基因變異，這些變異在過去歐美資料庫中未曾出現。因此若藥物設計時，忽略亞洲人特有的基因變異，可能無法有效作用，這項發現也可以解釋，為什麼許多亞洲患者治療反應不佳的潛在原因。

多基因疊加影響風險，主因竟與「體質」有關

研究也指出，憂鬱症與躁鬱症的發生，與每個人的「體質」有關。這裡的體質指的是，許多微小基因變異交互累積形成的易感性，而非由單一基因導致。這些變異分布在基因組的不同位置，彼此疊加，提高發病風險。

研究會將所有與疾病風險相關的基因變異加總，形成所謂「多基因風險分數」，來評估一個人罹病的相對風險。郭柏秀表示，情緒障礙與多基因體質密切相關，帶有較高多基因風險分數的人，罹患憂鬱症的機率也會明顯增加。

進一步分析發現，這些與疾病風險相關的基因，多集中在大腦內負責「訊息傳遞」的神經元，例如：興奮性神經元、抑制性神經元，以及與情緒調節密切相關的杏仁核細胞，這些神經元參與情緒穩定、自我控制與記憶調節。此外，也觀察到部分基因在腸道與胰臟細胞中表現較高，對應臨床上躁鬱症患者常見的腸胃疾病與糖尿病問題。

有機會加速新藥研發、有助個人化預測

值得注意的是，這份研究為藥物研發帶來新方向。研究團隊發現，有些憂鬱症相關基因位點，正是現有治療嗜睡症、抗癲癇或慢性疼痛藥物的作用標靶，未來有機會成為憂鬱症的新選項，達成「舊藥新用」的目標，也可望縮短新藥開發時間。

「當我們知道藥為什麼沒效，才有機會找到真正有效的治療方式，」陳錫中指出，現行藥物可能都是用在類似的機轉或基因位點上，「但這份研究提供了新可能，未來有望依照不同的病理機轉，發展更對症的治療藥物。」

另一方面，這些基因資料也可應用於建立個人化風險模型。若能落實於臨床，醫師便能更早識別高風險個體提前介入，或提供健康促進建議。

工研院副總莊曜宇表示，這項研究成果反映出精神醫療不應再以歐美為唯一參考，而是要建立符合亞洲人特性的模型。「了解基因，是健康管理的第一步，」他指出，未來若能針對亞洲人研發專屬的基因檢測工具，有助於更精準地提供預防建議與照護策略。

雖然研究前景令人期待，但郭柏秀提醒，目前仍屬基礎研究階段，尤其東亞樣本量偏少，資料也無法做到個體分析，現階段還沒辦法作為疾病篩檢工具。「如果把基因檢測拿來判斷誰會生病，風險很高，」她說，「但若用來提醒高風險族群更注意睡眠、壓力與運動管理，則是很好的健康促進應用。」

未來，若能持續研究、深化臨床應用，有助在精神健康上，提早預防、延緩發病，並且朝向精準醫療的目標邁進。